为了发生静电滞留，分析物和吸附剂官能团都必须处于其离子化的离子交换方法形式。这是通过对样品基质进行严格的pH控制来完成的。对于碱性分析物，pH值应调整到至少比分子pKa低2个pH单位。对于酸性分析物，pH值应调整到分子pKa以上至少2个pH单位。
要洗脱，恰恰相反。通过将洗脱液的pH调节至高于或低于分析物和/或吸附剂的pKa的至少两个pH单位，可以有效地中和破坏静电相互作用的一个或两个官能团，从而允许发生洗脱。
注意：由于样品和吸附剂官能团之间的动力学交换过程对于离子交换比正常和反相要慢得多，所以流速应该是下降的（约1滴/秒）。一个可能还需要增加洗脱和洗涤体积，让流动相和固定相有足够的停留时间相互作用。
图1.离子交换方法
保留机制：分析物的带电官能团对吸附剂上带相反电荷的官能团的静电吸引。混合模式下的反相离子交换组合示例矩阵：低盐浓度（<0.1M）的水性或有机样品
生物体液
溶液固相合成反应
分析物特性：显示非极性官能团的分析物
利用阴离子交换分离酸性化合物：羧酸、磺酸和磷酸盐
使用阳离子交换分离碱性化合物：一级，二级，三级和四级胺
洗脱方案：静电相互作用通过以下方式中断：
pH值改变以中和化合物和/或吸附剂官能团
增加盐浓度（＞1M）；或用更具选择性的抗衡离子来竞争获得离子交换结合位点
常用应用：
生物液体中的滥用药物和药物化合物
食品/农业样品中脂肪酸的去除
清除合成反应
尿液中的有机酸
土壤中的除草剂
表1.离子交换和混合模式SPE
抗衡离子选择性定义为抗衡离子能够与其他抗衡离子竞争离子交换剂官能团的程度。通过使吸附剂和/或样品基质比与分析物官能团选择性低的抗衡离子预先平衡（最小竞争）有助于保留。通过使用具有比分析物官能团更具选择性的抗衡离子缓冲液有利于分析物洗脱。
对于阳离子交换剂：
Ca2+>Mg2+>K+>Mn2+>RNH32+>NH4+>Na+>H+>Li+
对于阴离子交换剂：
苯磺酸盐>柠檬酸盐>HSO4->NO3->HSO3->NO2->Cl->HCO3->HPO4->甲酸盐>乙酸盐>丙酸盐>F->OH-
要转变为更高的选择性离子，通过吸附剂2-5个床体积的1N新抗衡离子溶液。若要改用较低的选择性离子，请将5-65倍床柱体积的1N新抗衡离子溶液通过吸附剂。
注意：床柱体积的数量取决于新的抗衡离子比吸附剂上的现有抗衡离子选择性低多少。
样品预处理盐浓度应小于0.1M。用适当pH的缓冲液1：1稀释样品，以确保分析物官能团被电离。
示例：
对于含有不同盐浓度水平的含有干扰物的样品（如生物体液），使用混合模式SPE技术。
碱性化合物：用10-25mm缓冲液（如磷酸钾或醋酸铵）稀释，ph3-6
酸性化合物：用10-50mm缓冲液（如醋酸盐缓冲液）稀释，ph7-9
调节/平衡如果样品处于非极性溶剂中，应使用相同的溶剂对SPE装置进行调节。对于含水样品，用1-2管体积的甲醇或乙腈调节。用pH和盐浓度相似/相同的缓冲液平衡，以缓冲使用过的样品预处理。
加样以一致且下降的流速~1-2滴/秒的速度应用样品（从步骤1开始），以确保最佳的保留。离子交换SPE的传质动力学比反相和正相慢。流速降低对持续复苏至关重要。
洗涤应保持对pH和离子强度足够的控制，以防止目的分析物过早洗脱。使用适当pH值的缓冲液（例如用于样品预处理的缓冲液）以去除极性干扰。使用样品前处理缓冲液中稀释的高达100%的甲醇可以去除更多的疏水干扰。
洗脱以一致且下降的流速~1-2滴/秒洗脱，以确保最佳的化合物解吸。最常见的洗脱策略是通过pH操作。而且，大多数离子交换剂表现出一些混合模式行为。添加有机改性剂是破坏二级反相相互作用所必需的。
示例：
其他洗脱方式：
使用高盐浓度（＞1M）的SPE洗脱液
使用更具选择性的抗衡离子竞争离子交换结合位点
碱性化合物：用2-5%氢氧化铵在50-100%甲醇中洗脱
酸性化合物：用2-5%乙酸在50-100%甲醇中洗脱。
洗脱液后处理有多种洗脱方式可供选择。应测试和优化各种洗脱方式，以尽量减少洗脱液后处理。
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