无铜点击化学是点击化学的一种替代方法，可在较低的活性能垒下进行，且没有细胞毒性过渡金属催化剂。由于没有外源金属催化剂，这些反应适用于生物正交化学或生物正交点击化学的体内应用。
WITTIG无铜点击反应
无铜点击化学是根据1961年Wittig等人一文中的一个旧反应提出的。该反应中，环辛炔和叠氮基苯通过一个类似爆炸的步骤产生单一产物1-苯基-4,5,6,7,8,9-六氢-1H-环辛二烯[d][1,2,3]三唑。由于环辛炔分子中大量的环间张力（18 kcal/mol环间张力），反应非常迅速。分子中环间张力的释放驱动了快速反应。环辛炔与叠氮化物选择反应，在温和温度和压力条件下生成三唑的位置异构体混合物，该反应不需要金属催化剂，没有明显的细胞毒性。二氟化环辛炔试剂被报道在无铜点击化学中非常有用。
无铜点击化学应用
标记生物分子，比如多糖和脂类，在活组织系统中有选择性，无明显细胞毒性。
通过生物正交反应，环辛炔与叠氮化物的发生1,3偶极环加成反应，标记活小鼠中的生物分子。
二芳基氮杂环辛酮（BARAC）能被轻松合成，并用于叠氮化物标记葡聚糖活细胞荧光成像。
使用双功能氟化环辛炔，原位“点击”交联叠氮封端光降解星形聚合物。
新铂（IV）[PtIV]前体药物官能化。这些前体药物可以用来安装目标分子、药物递送系统和来自单独前体的荧光报告分子。这些前体药物能够释放有生物活性的顺铂。
用单价马来酰亚胺功能化修饰金纳米颗粒。通过无铜点击化学将一个马来酰亚胺基团连接到纳米金颗粒上。
无铜点击化学已经成功以壳聚糖和透明质酸合成生物兼容性和生物可降解的多糖凝胶。这些凝胶可作为潜在的软组织工程材料。
邻苯二甲酸酯类增塑剂三唑同型物(PVC-DEHT,PVC-DBT和PVC-DMT)可以通过无铜叠氮化物-炔烃点击反应制备。通过无铜点击反应，双(2-乙基己基)-1H-三唑-4,5-二甲酸(DEHT)，双(n-丁基)-1H-1,2,3-三唑-4,5-二甲酸(DBT)和双(甲基)-1H-三唑-4,5-二甲酸(DMT)共价连接叠氮功能化聚氯乙烯(PVC)。
上述合成方案：
无铜点击化学采用新型二氟化环辛炔试剂（DIFO），可用于体内体外位点选择性标记。
免催化剂点击反应是制备基于射电金属药物的重要工具。放射性示踪剂[64Cu]DOTA-ADIBON3-Ala-PEG28-A20FMDV2可用于整合素αvβ6表达肿瘤正电子成像。该示踪剂可以通过无铜点击化学合成。
碘放射性同位素标记含有环辛炔的分子可以通过无铜点击反应实现。使用锡前体的放射性碘标记可以在室温进行，获得125I标记叠氮化物。含有cRGD多肽的二苯并环辛炔（DBCO）和金纳米颗粒用125I标记叠氮化物标记，产生的三唑有很高的放化产额（67-95%）。这一方法适用于体内体外含DBCO基团分子的碘放射性同位素标记。
蛋白质位点特异性标记技术包含了二苯基环辛炔-fluor545（DBCO-fluor 545）和带有叠氮化物的非天然氨基酸（UAA）的无铜张力促进叠氮化物-炔烃环加成反应（SPAAC）。
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